세포의 활성화

분자정신의학(2023)이 기사 인용

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염증 및 사회적 행동 결함은 다양한 신경정신병적 장애와 관련이 있습니다. 우울증 및 기타 정신 건강 상태의 주요 위험 요소인 만성 스트레스는 염증 반응과 사회적 행동 장애를 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 미토콘드리아 기능의 장애는 만성 스트레스 상태에서 발견되었지만 미토콘드리아 기능 장애와 스트레스로 인한 사회적 행동 결함을 연결하는 메커니즘은 잘 이해되지 않았습니다. 이 연구에서 우리는 만성 구속 스트레스(RS)가 생쥐의 혈청 무세포 미토콘드리아 DNA(cf-mtDNA) 수준의 상당한 증가를 유도하고 전신 데옥시리보뉴클레아제 I(DNase I) 치료가 RS로 유발된 사회적 행동 결함을 약화시키는 것을 발견했습니다. 우리의 연구 결과는 cf-mtDNA 수준과 사회적 행동의 만성 스트레스 유발 변화를 중재하는 데 있어 미토파지와 미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(MAVS)의 잠재적인 역할을 밝혀냈습니다. 또한, 우리는 Toll-like 수용체 9(TLR9)의 억제가 mtDNA에 의해 유발된 사회적 행동 결함을 약화시킨다는 것을 보여주었습니다. 함께, 이러한 발견은 cf-mtDNA-TLR9 신호가 스트레스로 인한 사회적 행동 결함을 중재하는 데 중요하다는 것을 보여줍니다.

스트레스가 많은 경험은 일상생활의 일부이지만, 만성적인 스트레스 상태는 우리의 건강과 웰빙에 부정적인 영향을 미칩니다. 만성 스트레스는 많은 신경정신 질환, 특히 불안, 기분 장애 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)의 병태생리학과 관련이 있습니다[1, 2]. 이러한 장애에서는 사회적 행동의 심각한 손상과 사회적 인지 및 사회적 동기의 감소가 보고되었습니다[3, 4]. 또한, 설치류 연구에서는 만성 스트레스 상태에 따른 사회적 상호 작용 감소와 같은 사회적 행동의 손상이 나타났습니다[5,6,7,8,9,10,11]. 더욱이, 만성 스트레스로 인한 사회적 행동 변화는 흥분/억제 균형 및 시냅스 기능에서 중요한 역할을 하는 분자의 감소와 관련이 있습니다[12,13,14,15]. 그러나 만성 스트레스와 사회적 행동 결함을 연결하는 메커니즘은 잘 이해되지 않았습니다. 항원의 전신 투여는 인간의 행동 및 기분 변화 범위를 초래하는 것으로 알려져 있습니다 [16,17,18,19,20]. 또한 만성 스트레스 상태는 인간과 동물 모델 모두에서 염증 반응 증가와 관련이 있습니다 [20,21,22,23,24,25,26,27,28]. 설치류에서는 예측할 수 없는 만성 스트레스[20, 21], 만성 청소년 스트레스[22], 반복적인 사회적 패배[23]가 중추신경계(CNS)와 말초에서 전염증성 지표의 증가를 유도하는 것으로 나타났습니다. 또한, 반복적인 사회적 패배로 인해 말초 단핵구가 뇌에 침투하게 되었는데, 이는 생쥐의 불안과 같은 행동과 관련이 있었습니다[26, 29, 30].

스트레스 조건은 또한 미토콘드리아 구성 요소, 미토콘드리아 에너지 생산 능력 및 미토콘드리아 형태를 변경하는 것으로 알려져 있습니다 [31,32,33]. 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에는 히스톤과 효과적인 복구 메커니즘이 부족하므로 mtDNA는 스트레스로 인한 손상에 더 취약할 수 있습니다[34,35,36,37]. 따라서 스트레스 조건은 미토콘드리아에서 세포질 또는 세포외 공간으로의 mtDNA 방출을 촉진합니다 [35]. 순환 무세포 mtDNA(cf-mtDNA)는 Toll 유사 수용체 9(TLR9) 신호를 활성화하여 여러 전염증성 사이토카인을 활성화시키는 것으로 알려져 있습니다[38]. 만성 스트레스는 생쥐의 혈액 mtDNA 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다 [37, 39]. 임상 연구에서, 부모의 상실이나 어린 시절의 학대, 주요 우울증을 포함한 정신병리학을 견뎌낸 개인에게서 혈액 mtDNA 수치가 증가한 것으로 나타났습니다[40]. 임상 수준의 우울 증상이 있는 피험자[41,42,43,44]와 자살 시도자[45]에서도 더 높은 혈액 mtDNA가 발견되었습니다. mtDNA는 염증과 연관되어 있기 때문에[46,47,48], 만성 스트레스 유발 염증 및 행동 효과에서 mtDNA의 역할을 이해하는 것이 중요합니다.