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Nature Communications 14권, 기사 번호: 4895(2023) 이 기사 인용

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기회감염 진균 병원체인 크립토코커스 네오포르만스는 면역이 저하된 환자에게 치명적인 감염을 일으킵니다. 대식세포는 크립토코쿠스에 대한 숙주 반응의 핵심입니다. 그러나 C. neoformans가 대식세포에 의해 어떻게 인식되고 식균작용되는지는 불분명합니다. 여기서 우리는 C. neoformans의 비옵소닉 식세포작용에서 TLR4의 역할을 조사합니다. 우리는 TLR4 기능의 상실이 쥐와 인간 대식세포에 의한 비옵소닌화 크립토코쿠스의 식균작용을 예기치 않게 증가시킨다는 것을 발견했습니다. Tlr4-/- 세포에서 관찰된 식균 작용의 증가는 스캐빈저 수용체의 알려진 리간드인 산화된 LDL로 대식세포를 전처리함으로써 약화되었습니다. 스캐빈저 수용체인 대식세포 스캐빈저 수용체 1(MSR1)(SR-A1 또는 CD204로도 알려짐)은 Tlr4-/- 대식세포에서 상향조절되었습니다. MSR1의 유전적 절제는 비옵소닌화 크립토코쿠스의 식균작용을 75% 감소시켰으며, 이는 이것이 이 병원체에 대한 핵심 비옵소닉 수용체임을 강력하게 시사합니다. 우리는 MSR1 매개 흡수가 FcγR과 관련된 다분자 신호 복합체의 형성과 관련되어 액틴 리모델링 및 식균 작용을 유도하는 SYK, PI3K, p38 및 ERK1/2 활성화를 유도할 가능성이 있음을 보여줍니다. 전체적으로, 우리의 데이터는 C. neoformans의 비옵소닉 식세포작용에서 TLR4/MSR1 누화에 대해 지금까지 확인되지 않은 역할을 나타냅니다.

크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)는 인간과 다른 동물의 생명을 위협하는 감염을 일으키는 캡슐화된 효모로1,2 전 세계적으로 매년 181,000명의 사망자가 발생하는 것으로 추정됩니다3. C. neoformans 감염은 주변 환경의 곰팡이 세포가 폐로 흡입되면서 시작됩니다1. 폐 내에서 조직 상주 대식세포는 곰팡이가 만나는 첫 번째 면역 세포 중 하나입니다4. 따라서 숙주 대식세포와 침입하는 곰팡이 사이의 상호 작용은 질병 진행 및 결과의 중요한 결정 요인으로 여겨집니다. 옵소닌화되지 않은 크립토코쿠스는 식세포작용이 잘 되지 않습니다5. 그러나 옵소닌화 항체는 건강한 폐 내에서는 무시할 수 있는 수준이기 때문에6 이러한 낮은 수준의 옵소닌화 크립토코쿠스는 후속 감염 과정을 결정하는 중요한 요인일 가능성이 높습니다. 그러나 옵소닌이 없는 경우 대식세포가 C. neoformans를 감지하고 식균하는 메커니즘에 대한 명확한 이해가 없습니다.

0.5 μm보다 큰 입자를 흡수하는 것으로 정의되는 식세포작용은 침입한 병원균을 분해하고 MHC 분자에 미생물 리간드를 제시하여 면역 체계의 적응 기능을 활성화하므로 선천성 면역 반응에서 중요한 과정입니다8 . 비옵소닉 식세포작용은 숙주 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 미생물 표면의 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)이 인식되면서 시작됩니다8. 전문 식세포의 PRR에는 Toll 유사 수용체(TLR) 계열, C형 렉틴 수용체(CLR) 계열 및 스캐빈저 수용체(SR) 계열의 구성원이 포함됩니다. 이들 모두는 C. neoformans 세포벽과 PAMP 역할을 하는 캡슐에서 발견되는 β-1,3-글루칸, 만난 및 글루쿠로자일로만난(GXM)과 함께 C. neoformans의 인식에 다양한 정도로 관련되어 있습니다9,10,11, 12,13,14,15. CLR인 Dectin-1(CLEC7A라고도 함)은 곰팡이 β-글루칸11을 인식하는 역할로 잘 알려져 있으며 칸디다 알비칸스16,17의 식세포작용에 관여하는 핵심 PRR로 확인되었습니다. 그러나 이전 연구에서는 Dectin-1이 옵소닌화되지 않은 C. neoformans5의 식세포작용에 미미하게만 관여한다는 사실을 발견했는데, 이는 C. neoformans에 대한 다른 비옵소닉 수용체가 더 중요할 수 있음을 시사합니다.

TLR 계열 내에서 TLR4는 곰팡이 Mannans12 및 GXM9를 인식하여 하류 신호 전달 계통의 활성화로 이어지는 것으로 알려져 있습니다. TLR4 신호전달은 어댑터 단백질인 골수 분화 1차 반응 88(MyD88)과 TIR 도메인 함유 어댑터 유도 인터페론-β(TRIF)18에 의해 매개됩니다. MyD88 의존 경로는 대신 TRIF 의존 신호를 사용하는 TLR3을 제외한 모든 TLR에서 사용됩니다. MyD88 의존 경로와 TRIF 의존 경로는 궁극적으로 전사 인자 핵 인자 κB(NF-κB) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)의 활성화로 이어집니다. TRIF 경로는 또한 인터페론 조절 인자 3(IRF3)의 활성화로 이어집니다. 그런 다음 이들은 전염증성 사이토카인(MyD88 및 TRIF 경로) 및 유형 I 인터페론(TRIF 경로)의 발현 및 분비를 활성화하는 역할을 합니다8,18,21. 특히 원형질막 TLR은 Rap GTPase 및 Rac GTPase를 활성화하여 식세포 인테그린 및 기타 선의의 식세포 수용체를 활성화하여 병원체 삼킴을 담당합니다.