SARS를 차단하는 면역자극성 당지질

Nature Communications 14권, 기사 번호: 3959(2023) 이 기사 인용

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SARS-CoV-2 예방 백신은 중증 COVID-19 발생률을 낮췄지만, 백신 계통과 항원적으로 구별되는 바이러스 변종의 출현이 우려되며 추가적으로 광범위하게 작용하는 예방 접근법이 바람직합니다. 여기에서 우리는 숙주 선천적 면역 체계를 활용하여 생체 내에서 바이러스 감염을 신속하게 제어할 수 있는 7DW8-5라는 당지질에 대해 보고합니다. 이 당지질은 항원 제시 세포의 CD1d에 결합하여 NKT 세포를 자극하여 일련의 사이토카인과 케모카인을 방출합니다. 바이러스 노출 전 7DW8-5를 비강 내 투여하면 생쥐나 햄스터에서 SARS-CoV-2의 세 가지 다른 변종과 호흡기 세포융합 바이러스 및 인플루엔자 바이러스에 의한 감염이 크게 차단되었습니다. 우리는 또한 이러한 보호적인 항바이러스 효과가 숙주 지향적이고 메커니즘 특정적이며 CD1d 분자와 인터페론-\(\gamma\)가 모두 필요하다는 것을 발견했습니다. 투여하기 쉽고 제조 비용이 저렴한 7DW8-5와 같은 화합물은 코로나19의 확산을 늦추는 것뿐만 아니라 백신이나 약물이 개발되기 오래 전에 미래의 유행병에 대응하는 데에도 유용할 수 있습니다.

비록 코로나19 팬데믹이 지난 3년 동안 인류를 황폐화시켰음에도 불구하고, 원인 물질인 SARS-CoV-2에 대한 대응책을 개발하고 배치하기 위한 과학적 대응은 실로 전례가 없었습니다. 기록적인 시간 내에 항바이러스제1,2와 단클론 항체3,4가 치료 무기고에 추가되었습니다. 마찬가지로, 적응성 면역 반응의 힘을 활용하기 위해 많은 예방 백신이 개발되었으며, 그 중 일부는 증상이 있는 감염에 대해 높은 보호 효과를 보이는 것으로 나타났습니다5,6. 그러나 SARS-CoV-2가 계속 확산되고 바이러스 변종이 계속해서 진화함에 따라 백신 획기적인 감염이 흔히 발생하게 되었습니다. 특히 조상 균주와 항원적으로 가장 구별되는 Omicron 하위 변종의 출현 이후에는 더욱 그렇습니다7,8. 숙주의 선천적 면역체계를 활용하고 감염을 신속하게 통제할 수 있는 접근법을 포함하여 새로운 예방 전략은 전 세계적으로 이 바이러스 병원체의 전파를 늦추는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 흡입형 Toll 유사 수용체(TLR) 2/6 및 9 작용제(Pam2-ODN)의 조합으로 감염 전 또는 감염 직후 치료된 마우스는 호흡기 바이러스를 포함한 미생물 병원체에 대해 광범위하게 보호하는 것으로 나타났습니다9. 이들 제제는 항원 제시 세포(APC)의 활성화를 유도하여 바이러스 제거를 중재하는 항바이러스 사이토카인의 하류 방출을 초래합니다. 여기에서는 호흡기 바이러스 감염에 대한 자연살해 T(NKT) 세포 자극제를 평가했습니다. NKT 세포는 자연 살해(NK) 세포와 αβ T 세포의 특징을 모두 보유한 림프구의 하위 집합입니다10,11. 이 세포는 선천성 면역 반응의 핵심 요소를 형성하며 암12,13,14 및 자가면역 질환15뿐만 아니라 감염으로부터 보호하는 역할도 할 수 있습니다16,17,18,19. 일부 NKT 세포는 반불변 T 세포 수용체(iTCR)를 보유하고 있으므로 불변 NKT 세포(iNKT 세포)라고 불리며, 이는 항원 제시 세포(예: 수지상 세포 또는 DC)의 CD1d 분자에 결합된 특정 당지질을 인식합니다. B 세포21, 이로 인해 사이토카인과 케모카인의 폭포가 촉발됩니다10,11(그림 1a). CMV, 레트로바이러스 감염, RSV 및 인플루엔자22,23,24,25,26와 같은 바이러스 감염에 대한 iNKT 세포의 중요성과 적응성 항의 맥락에서 NKT 세포의 역할을 보여주는 많은 연구가 있었습니다. -바이러스성 면역 반응27,28,29,30. 확인된 첫 번째 CD1d 리간드는 α-갈락토실세라미드(α-GalCer)31라고 불리는 당지질이었습니다. 그 이후로 현재까지 12개 이상의 α-GalCer 유사체가 설명되었으며14,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43 모두 자극할 수 있습니다. iNKT 세포는 CD1d 분자와 관련하여 주로 마우스 모델에서 다양한 감염, 암 및 자가 면역 질환에 대한 활성을 발휘합니다. 합성 당지질의 집중 라이브러리에서 우리는 CD1d와 관련하여 iNKT 세포를 자극하지만 마우스와 인간 iNKT 모두에서 훨씬 더 강력한 면역 자극 활성을 나타내는 α-GalCer 유사체 7DW8-5(그림 1a)를 발견했습니다. 시험관 내 세포44. 자극 시 iNKT 세포는 항바이러스 효과가 알려진 Th1 사이토카인을 분비할 뿐만 아니라24,25,45 NK 세포 및 CD8+ T 세포 집단을 활성화합니다14,46,47. 이러한 활성화된 세포 집단 각각은 여러 바이러스 감염에 대한 보호 효과가 있는 것으로 알려진 인터페론-γ(IFN-γ)를 포함한 여러 사이토카인을 방출할 수 있습니다30,48,49.

2 log reduction of virus replication in the lung (Fig. 1b–f), as well as by the marked reduction of viral nucleocapsid protein in the lung tissue (Fig. 1g). The viral load in the nasal turbinates was also reduced by ~50-fold (Fig. 1f), which is more than the blockade seen with monoclonal antibodies in this tissue compartment67. However, post-exposure administration of 7DW8-5 was ineffective (Fig. 1c), suggesting that this glycolipid will not be useful as a therapeutic, perhaps because its immunostimulatory effects need a sufficient head start in order to slow a fast-replicating virus. We also showed that the protection conferred by 7DW8-5 extended to three authentic SARS-CoV-2 variants, including Omicron subvariants BA.1 and BA.5 in wild-type mice (Fig. 2a, b) and the Delta variant in K18 human-ACE2 transgenic mice and hamsters (Fig. 2c & 2d). Moreover, comparable antiviral activity was observed in mice following challenges with RSV (Fig. 2e) or influenza virus (Fig. 2f, g). Overall, these findings demonstrate the breadth of protection of 7DW8-5 versus three families of respiratory viruses (coronaviruses, paramyxoviruses, and orthomyxoviruses), each of which is not only clinically important but also of pandemic potential./p>